历史形态的阿尔茨海默病

在1906年病理学家/精神科医生阿洛斯报道，阿尔茨海默氏症的一组德国精神科医生的故事，一位55岁老妪去世的，经过几年的渐进性痴呆，并在其脑内他发现了两个老年斑及神经纤维缠结。阿尔茨海默氏症已申请新发现的银斑痣，以组织，以更好地界定这些微小病灶。斑块先前已经看过，想必苯胺血迹的，但不是在同老年痴呆症，而皮质纠缠，没有以前形容。头部的阿兹海默氏症病人署在慕尼黑被埃米尔台大，他们在当时的主导人物，在欧洲精神科，并急切地推动了这一概念的精神疾病正基于有机大脑的变化。台大应用于阿尔茨海默氏症的名义向新形容综合征dementiaplaques -缠结在第八版的重要文本精神病，在1910年。

两个病灶，即， intraneuronal神经纤维缠结和神经斑块，仍被视为最重要的诊断标志物和大多数调查员被认为是最重要的因素在发病中的痴呆症。组成这些病变没有确定之前，用电子显微镜在20世纪60年代初，已有50多年以后的阿尔茨海默氏症的第一个轻型微观描述。

在此半世纪，但是，有几个重要的调查结果增加了图片和我们了解的。在1911年， simchowicz报道，在场的颗粒机构在海马锥体神经元和偶尔在神经细胞基底核meynert 。他们是非常难得的万无一失，其意义仍是未知之数。 1927年，比利时迪夫里认识到，越是或少于非晶材料的核心，该牌匾是淀粉样蛋白。这种不正常的纤维状蛋白质，也就是现在众所周知的来自一个正常的大前体蛋白，是目前取信于人的调查是主要的致病因素。 scholtz公认的淀粉样蛋白在大脑皮质及脑膜血管，在1938年，它是后者的位置了格伦纳机会，以孤立和序列淀粉样肽约45年后的事。当时我的第一兴趣，在阿尔茨海默氏病于1959年，有非常小电流的流行病学，临床，或者侦查活动，在外地工作。大部分案件老年性痴呆症是由于阿尔茨海默病的不被确认之前corsellis ' 1962年的书。在1959年索尔贝精密，他们是行政的神经病学和一支训练有素neurochemist在爱因斯坦医学院的，和罗伯特特里决定研究这种疾病利用脑活检组织，而不是因为临床的重要性，使无序的，是我们所知的，但而不是因为这个问题，似乎可以访问我们的技术。这种情况在一定意义上说，这种疾病是致命的，因此，活检程序可以做的比较小的伤害，即使在最坏的情况。第二，改变弥漫，使该神经外科可以去除一小部分（小于1克）的任何一个"沉默"地区的大脑皮层，并可能期望它含有病变。第三，它有独特的病理变化，如一个病理诊断可以了。大脑神经外科，利奥米大卫，演出约一个半十几皮质活检在爱因斯坦在最初的几年，并没有这些病人有手术后的困难。

该缠结很容易被发现，随着电子显微镜，并透露给被弥补了好奇的，扭曲的纤维基德，工作，同时在全国小商品谷医院mcmenemy在伦敦，报正确，因为成对螺旋细丝（ phf ），但我们在新的纽约想到被扭曲的肾小管。在任何情况下，他们似乎并没有得到相同的正常神经虽然尺寸大约相同的。同样地，他们似乎不具有相同的电子密度为neurotubules ，而事实上，相当不好保存在固定剂，可于时间。 phf现已知作出了大致的hyperphosphorylated tau蛋白，在这个过程中的异常磷酸化无疑扮演了一个主要角色，在整体发病的专案。扭曲结构的剪不断，是没有被普遍接受为phf 。一个单位扭丝带已在最近提出的原子力显微镜。老年斑的人更为困难，以确定和划分，在这些早期的日子。我们最终认定，在该中心的这些球形病灶较为紧凑管束长丝代表淀粉样蛋白纤维。周围的人群体的无髓神经神经过程，其中许多是腹胀，并载有phf完全相同的，这些利益纠纷。许多这些突起终止在presynaptic boutons这也是扩大会议，并载有许多变质的线粒体与致密体，以及集群的突触小泡。突触间隙和突触后终端通常是正常的。大部分的营养不良突起，因此轴突。星形细胞perikarya经常发现对周边的动脉粥样硬化斑块及其长丝填充过程中渗入病灶。小胶质细胞也频频出现在和周围的牌匾。这些细胞也常常深感indented由手指状的预测淀粉样束。这是后来确定由他人，在正常的老化了突起的斑块，虽然营养不良，没有包含phf 。在正常老年人，有可能大量的斑块，但很少或根本没有perikaryal缠结在皮层;在没有缠结， phf是不被发现，在斑块。这些病变在正常老化含有相同的淀粉样蛋白（ β蛋白），作为做斑块的疾病。

目前大多数调查员都没有能够找到一个显着的相关关系，浓度斑块和严重痴呆，相反，以较早，很有影响力的报告，得天独厚， tomlinson和罗斯。淀粉体的负担，似乎并没有原因的痴呆症。

进一步补充混乱，有些案件在临床上典型的老年性痴呆病的发现有斑块中的浓度与疾病，但没有纠纷，在新皮层。 phf都在场，不过，在嗅和海马区域。大约有三分之二的这些plaqueonly个案展示路易体在大脑皮层，而这后一种情况已经到了被称为"路易体变" 。然而，仍然有相当多的老人痴呆症患者有许多粥样硬化斑块和大脑皮层，没有跳跃缠结，或路易体。几年后，原有的电子显微镜，奖牌非常相似，那些人被发现在年龄灵长类动物的几个物种和老犬。这些病变不同于人类，只有在这营养不良突起没有包含成对螺旋细丝。神经缠结均缺席。该淀粉样蛋白斑块内核反应抗体制备人类淀粉样蛋白。狗和猴子，成为国内第一个可用的动物模型的疾病，但他们并不完全令人满意，因为它们并不方便，为实验室工作，并指出，他们既缺乏神经纤维缠结。铝来到了，在这方面，当我们发现兔治疗intracisternally与铝盐发达的纤维状群众，在某些神经元群体。超微结构研究，但发现这些纤维相同，正常神经，并随后化学分析膛了这一点。 phf有很大的不同。尽管如此，这一发现刺激的关系研究，以铝阿尔茨海默氏症的疾病，这个问题至今仍未得到解决。

细胞计数是极大便利的发展，计算机图像分析。形象需要相当的手工编辑，因为经常拥挤的细胞，以及必要消除血管细胞和文物。该技术表现出预期的重大损失的大神经元在阿尔茨海默氏症的新皮层达35 ％左右。区别神经细胞计数在早发性老年痴呆症和年龄相仿的正常人是非常重要和十分明显。在较常见的晚发性案件，有一个规模较小，但仍然显着差异，从年龄相仿的正常人。并非所有morphometrists同意这一立场。这是一个几年后，同样的仪器则用于分析神经元的数目作为一个功能正常的老化。有调查发现，在一些大的神经元逐渐减少，但一些小神经元增加了约同等的待遇。因此，它得出结论认为，大神经元萎缩，而不是正在丧失作为广告。所有这些数据仍在辩论，其中至少有一个集团，甚至说，有没有神经元的损失，在阿尔茨海默氏症的疾病。简单的显微镜检查皮质，即使没有罪状，似乎嘘这最后的位置。

在1976年和1977年年初，三个neuropharmacologic论文发表几乎同时在英国，两者有很大的提高侦查兴趣专案。都表现出高度显着减弱乙酰胆碱，从而证明了胆碱能系统特别脆弱，在这种疾病。此后不久，怀特豪斯等人。表明神经细胞的基底核meynert ，主要来源皮质及海马胆碱能预测，有了显着减少，在数量和经常受缠结。这是前不久其他神经递质缺陷被发现，和相应的神经元的损失证明，作为，例如，蓝斑对于去甲肾上腺素和缝背与缩水羟色胺。发射机缺陷病可能是造成损失的神经元，其中，尤其是分子合成。

银斑斑的阿尔茨海默氏症和大脑皮层显示器显然打破神经炎过程中，这已被公认的几十年的历史。它是在1987年即kowall和科西克认识到，这些碎片是不正常的树突状进程。这些被称为神经线程，而且他们也发现含有相同hyperphosphorylated头，这是最重要的组成部分成对螺旋细丝。

人们早就知道，海马金字塔是很容易缠结的形成。的意义，这些病变在嗅皮质相对最近强调，首先由调查结果海曼等人。，以及最近由那些braak 。海曼表明死亡嗅第2层神经元的方式，纠纷的形成，导致损失的perforant通路进入海马。病在更深层次的嗅皮质削弱efferent目标，从海马，而这本身是孤立的。 braak设立了六个阶段中，进展阿尔茨海默氏症的疾病，主要是基于对在场的缠结。大多数观察家一致认为，最早阶段涉及少数这类病变在transentorhinal地区延伸，在第二阶段进入嗅皮质，然后再增加海马和皮层领域，通过6个阶段。这些阶段可与临床严重。

突触终端大约只有一微米直径，因此一直只列举问世以来，电子显微镜。最近，免疫细胞化学及其定量评价密度或共焦显微镜有这样枚举更加方便。这后者的技术，在很大程度上取决于对在场的突触素，是一种抗原蛋白积分向膜的突触小泡。事实上，即使是电子显微镜已在很大程度上依赖于存在这些囊泡认可的presynaptic布顿，虽然年纪较大的超微结构方法，利用磷钨酸反应对后增厚。所有方法都同意有重大损失的突触码头专案皮层。这一变化的相关性更强烈，与前厅验尸心理计量数据，远较任何其他形态或生化找到。损失的是突触的比例大于损失的神经细胞团体，因此，可以推断突触之前被丢失的细胞体。这种序列很可能是由于有缺陷轴浆流动的，正如首先提出其他理由，在1967年。有证据表明，神经元微管是不稳定的，因为载脂蛋白e - 4而非电子三日离开tau蛋白通常势必微进出异常磷酸化。不足的微传输机制将导致削弱轴浆流动是否磷酸化头是形成成对螺旋细丝或只是目前在溶液中，而不是必然肾小管。降低轴浆流动会导致营养不良变化突起，并丧失了突触终端。即杀伤性突触等于损失了正常连通后，其中认知是基础。

的变化，经历了由大脑在这一过程中的正常老化的解释，至少在主要部分，之间的差别早发性广告和晚发性的形式。老一辈正常脑已失去突触和缩手或丢失锥体神经元。这还是正常老年人的大脑，因此，更接近阈值的极小连通那里的迹象，痴呆，似乎只有相对较少的进一步损失，是由于疾病。

自20世纪80年代中期和孤立和测序β -淀粉样蛋白由格伦纳， 6大多数实验室研究阿尔茨海默氏症的疾病已围绕这一肽及其前体蛋白的亚洲浆纸。这个大型蛋白质既有营养和有毒位离职的可能性丝状淀粉样只不过是一个旁观者或标记。另外还有未经证实的可能性是intraneuronal淀粉样蛋白或淀粉样蛋白聚集在几乎看不见的，在突触导致的破坏，后者最终胞体本身。转基因小鼠模型，利用突变的淀粉样蛋白的基因，具有多种助剂，是在这个时候变得有点紧密，在其相似的人类疾病。

模拟实验，他们自发在非人灵长类动物或转基因操作的小鼠，却几乎总是试图模仿的形态学改变了人类疾病。因为它是目前公认的损失突触的神经是终极原因的痴呆，一个有用的模式，必须出示这一变化。形态学和形态计量学仍然是很重要的技术，在这方面，以及进一步的了解，有关的病理生理学的阿兹海默氏症。

这是一篇文章说，由博士克拉沙菲尔